10月30日，國(guó)際學(xué)術(shù)期刊Nature Structural & Molecular
Biology以長(zhǎng)文的形式在線發(fā)表了上海精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院雷鳴課題組的最新研究成果Telomeric TERB1-TRF1
interaction is crucial for male
meiosis，揭示了端粒結(jié)合蛋白TRF1與TERB1之間的相互作用在精子發(fā)生過程中行使重要功能的分子機(jī)制。
端粒位于真核生物線性染色體的末端，由DNA重復(fù)序列和端粒結(jié)合蛋白組成。在減數(shù)分裂前期，端粒會(huì)黏附到核膜上并聚集在一起形成花束結(jié)構(gòu)（bouquet）；這一現(xiàn)象在減數(shù)分裂過程中非常保守，被認(rèn)為對(duì)同源染色體的正確配對(duì)和分離至關(guān)重要。在哺乳動(dòng)物中，減數(shù)分裂前期特異表達(dá)的TERB1蛋白能通過與端粒結(jié)合蛋白TRF1的相互作用，牽引端粒形成花束結(jié)構(gòu)。但對(duì)于TERB1的具體調(diào)節(jié)機(jī)制及其生理意義卻還不清楚。
在本研究中，雷鳴團(tuán)隊(duì)成功解析了TERB1-TRF1復(fù)合物的晶體結(jié)構(gòu)，并根據(jù)晶體結(jié)構(gòu)構(gòu)建了特異破壞TERB1-TRF1相互作用的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)了減數(shù)分裂過程中端粒幫助X-Y染色體配對(duì)的特殊分子機(jī)制。在Terb1基因突變的小鼠模型中，TERB1在端粒上的定位明顯減弱，影響了精母細(xì)胞中同源染色體的端粒聚集及相互識(shí)別的效率，使得精母細(xì)胞從偶線期進(jìn)入到粗線期的過程中受到阻滯。由于常染色體或X-X染色體能夠依賴整條染色體進(jìn)行配對(duì)和聯(lián)會(huì)，而X-Y染色體的配對(duì)僅能依賴于其短臂上靠近端粒區(qū)的一小段假同源區(qū)（PAR），因此在逃逸到粗線期的精母細(xì)胞中，存在大量的X和Y染色體沒有配對(duì)的現(xiàn)象。精母細(xì)胞的這種異常導(dǎo)致生精小管出現(xiàn)明顯的細(xì)胞凋亡信號(hào)以及空泡狀結(jié)構(gòu)，從而不能持續(xù)產(chǎn)生大量的單倍體細(xì)胞，并最終影響雄鼠的生育能力。
精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院作為上海高校IV類高峰學(xué)科，由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院牽頭，掛靠附屬第九人民醫(yī)院進(jìn)行實(shí)體化建設(shè)。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院作為上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院的下設(shè)研究機(jī)構(gòu)，以嚴(yán)重威脅人類健康的慢性疾病，如腫瘤、代謝性疾病、神經(jīng)退行性疾病、心血管疾病為研究目標(biāo)，在建設(shè)基于個(gè)體遺傳背景、環(huán)境因素、生活方式與生活習(xí)慣的大數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，重點(diǎn)突破，以點(diǎn)帶面，實(shí)現(xiàn)精確預(yù)防、診斷和治療。
